求2,6-二甲基苯胺作为基因毒性杂质的限度推算依据文件
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2,6-二甲基苯胺（CAS号：87-62-7）作为基因毒性杂质，在中国药典收载的某注射液品种有关物质项下限度为0.001%，比按1.5ug/天算还要严格（折算为1.5ug/37.5mg=0.004%），但本人在CPDB等网站未查到其TD50的数据，有没有大神指导一下？需要合理的限度推算依据文件，感谢！！
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北京伯汇生物
1. 基因毒性杂质限度的通用制定原则 根据ICH M7和EMA指南，基因毒性杂质的控制主要基于**毒理学关注阈值（TTC）**概念，即终生暴露于1.5μg/天的杂质可接受十万分之一的致癌风险。计算公式为： 限度（ppm或%） = 1.5 μ g / 天 每日最大剂量（mg/天） × 100 限度（ppm或%）= 每日最大剂量（mg/天） 1.5μg/天 ×100 高剂量药物：若药物每日剂量较高（如1500mg），则0.001%对应15μg/天的摄入量，远超TTC的1.5μg/天，需进一步收紧限度以符合安全阈值。 静脉注射途径：直接进入血液循环，可能导致更高的生物利用度，需降低限度以抵消暴露风险。 长期或慢性用药：疗程较长时，累积风险增加，需采用更保守标准。 (2) 人群敏感性 若药物用于儿童、孕妇或免疫缺陷患者，可能采用额外安全系数（如10倍），将限度降至0.001%。 (3) 结构警示性 2,6-二甲基苯胺含苯胺结构（已知致突变基团），可能被归类为ICH M7中的2类杂质（警示结构但无致癌数据）。若结构类似已知强致突变物，可能触发更严格措施。 (4) 国际指南的灵活应用 ICH M7允许根据风险调整限度。中国药典可能综合EMA/FDA意见，选择保守策略以体现“ALARP原则”（合理可行最低限）。
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北京伯汇生物
2,6-二甲基苯胺作为基因毒性杂质在中国药典收载的某注射液品种中的限度为0.001%，这一限度比按1.5μg/天计算的标准（0.004%）更严格。限度推算依据主要来源于EMA、FDA以及ICH的相关指南和意见书，同时结合药品的实际应用场景和风险评估来确定，虽然在CPDB等网站未查到2,6-二甲基苯胺的TD50数据，但其限度标准的制定参考了国际通用标准，如EMA《基因毒性杂质限度指南》和FDA/ICH M7指南，这些指南提供了评估和控制药物中DNA反应性杂质的具体方法，以限制其潜在的致癌风险。 EMA指南 EMA的指南强调了在确定可能具有可忽略致癌风险的突变杂质水平时，需要考虑安全性和质量风险管理。该指南概述了对存在于或可能存在于最终药物物质或产品中的突变杂质的评估和控制的建议，同时考虑了人类使用的预期条件。 FDA指南 FDA的指南要求对药物主文件（DMF）中的杂质进行完整的危害评估，包括实际和潜在杂质的分类。指南指出，应根据ICH M7指南第6节的要求，对杂质进行分类，并提供（Q）SAR数据以支持分类。此外，FDA强调，杂质的分类应基于预测或实证数据，而不是仅凭视觉检查或陈述。 这些指南的目的是确保药物中的基因毒性杂质被充分评估和控制，以降低潜在的致癌风险。
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nzy9898
限度标准 中国药典标准：2,6-二甲基苯胺作为基因毒性杂质在中国药典收载的某注射液品种中的有关物质限度为0.001%，这一限度比按1.5μg/天计算的标准（0.004%）更严格。 国际通用标准：根据EMA（欧洲药品管理局）和FDA（美国食品药品监督管理局）的指南，基因毒性杂质的限度通常根据“可接受摄入量”（Acceptable Intake, AI）或“阈值毒性”（Threshold of Toxicological Concern, TTC）原则确定。 推算依据 EMA《基因毒性杂质限度指南》：该指南是第一个直接针对基因毒性杂质的监管规定，引入了“决策树”概念，用于评估杂质的风险并确定其限度。 FDA/ICH M7指南：这一国际统一指导文件提供了评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质的具体方法，以限制其潜在的致癌风险。 PhRMA意见书：该文件引入了遗传毒性杂质的分类以及临床实验材料的分期TTC概念，是基因毒性杂质限度推算的重要参考文献。 实际应用案例 在盐酸布比卡因注射液的研究中，通过高效液相色谱法（HPLC）建立了2,6-二甲基苯胺含量的测定方法，并探讨了其产生原因。这表明实际应用中，企业可能根据药品的具体用途、临床用途以及风险评估，结合上述指南和意见书的要求，制定了更为严格的限度标准。 综上所述，2,6-二甲基苯胺作为基因毒性杂质的限度推算依据主要来源于EMA、FDA以及ICH的相关指南和意见书，同时结合药品的实际应用场景和风险评估来确定。
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